１９‐ノルアンドロスタ‐４‐エン‐３‐オンをエストラ‐１，３，５（１０）‐トリエンに芳香族化する方法

专利摘要:
本発明は、19‐ノルアンドロスタ‐4‐エン‐3‐オン（式（II））をエストラ‐1,3,5（10）‐トリエン（式（I））に芳香族化する方法に関する。
公开号:JP2011506368A
申请号:JP2010537311
申请日:2008-12-11
公开日:2011-03-03
发明作者:グリース，ヨルク；ザンダー，ミヒャエル；シュッツ，アルミン
申请人:バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト；
IPC主号:C07J1-00

专利说明:

[0077] 表1からの反応1についてのHPLCデータの図解。36時間の観察期間中に、反応生成物（I‐1）の臭素化副産物（I‐1‐n）への有意な分解は観察されない。



表2からの反応2についてのHPLCデータの図解。36時間の観察期間中に、反応生成物（I‐1）の臭素化副産物（I‐1‐n）への有意な分解が観察される。]
[0078] 実施例1：
7‐α‐（5‐クロロペンチル）‐11‐β‐フルオロ‐3‐ヒドロキシエストラ‐1,3,5（10）‐トリエン17‐オン（I‐1）の、7‐α‐（5‐クロロペンチル）‐11‐β‐フルオロ‐3‐ヒドロキシエストラ‐4‐エン‐3,17‐ジオン（II‐1）からの合成]
[0079] ]
[0080] 10.37g（26.26mmol）の7‐α‐（5‐クロロペンチル）‐11‐β‐フルオロ‐3‐ヒドロキシエストラ‐4‐エン‐3,17‐ジオンを、3.42ml（26.26mmol）の1,3‐ジメトキシベンゼンと一緒に52mlのプロピオニトリル中に最初に入れる。室温にて、52mlのプロピオニトリル中、2.93g（13.13mmol）のCuBr2と2.28g（26.26mmol）のLiBrの溶液を、それに加える。70%（v/v）の窒素と30%（v/v）の酸素から成る混合物を、前記反応混合物に通す。その反応混合物を、40℃まで加熱し、そして45mlのプロピオニトリル中、0.85ml（13.13mmol）のメタンスルホン酸の溶液と2h以内に混合する。その混合物を、転換が完了するまで（約4h）撹拌する。]
[0081] それに続いて、前記反応混合物を、40mlの20% K2HPO4水溶液を加えることによってクエンチする。継続撹拌中に、pHを観察し、そして適宜、pH＝7に調整する。その懸濁液を、物質を含まないように約120mlのトルエンで洗浄したセライトで覆われた加圧フィルターを通して濾過する。水相を取り出した後に、有機相を、100mlの水中、10gのエデト酸ナトリウムと1gの水酸化ナトリウムから成る溶液で2回抽出して、銅を取り除く。生成物溶液を完全に濃縮する。15.51gの未精製の生成物を単離する。HPLC（ProntosilCIS-ace-EPS；1ml／分の水／ACN＋0.1%のHCOOH；215nm）による未精製の生成物の組成：82.5% I‐1、0.0% I‐2、17.5% その他。]
[0082] II‐1を使用した小反応規模における反応条件と捕捉剤のスクリーニング
記載した方法の開発において、数多くの反応条件、及び可能性のある捕捉剤を、たった100mgの7‐α‐（5‐クロロペンチル）‐11‐β‐フルオロ‐3‐ヒドロキシエストラ‐4‐エン‐3,17‐ジオンの小規模において最初に研究した。この反応規模では、周囲大気に接触した状態の蓋のないネジ蓋ボトル内での単なる撹拌であっても、酸素が特別に導入される必要なしに、酸化を引き起こすのに十分である。以下で記載したスクリーニング実験では、これが最終的な方法に比べて、より長い反応時間の原因となったが、けれども、これによって反応の経過をよく観察することができる。1,3‐ジメトキシベンゼンの添加による第二化合物の抑制を、小規模におけるこれらのスクリーニング実験によってでさえ明確に示すことができる。一例として、2つの実験からの結果をそのため再現する。先に詳述した条件下、HPLCサンプルの連続的除去（100%の方法）によって、1,3‐ジメトキシベンゼン添加あり（反応1：表1、図1）と添加なし（反応2：表2、図2）での反応特性の比較を行う。反応1と反応2について、100mg（0.25mmol）の7‐α‐（5‐クロロペンチル）‐11‐β‐フルオロ‐3‐ヒドロキシエストラ‐4‐エン‐3,17‐ジオン、28mg（0.13mmol）のCuBr2、22mg（0.25mmol）のLiBrを、1.5mlのプロピオニトリル中に最初に入れ、16μl（0.25mmol）のメタンスルホン酸を混合し、そして開放容器内で撹拌した。反応1を、99μl（0.75mmol）の1,3‐ジメトキシベンゼンとさらに混合した。HPLCサンプルを、所定の時間に取り出した。解析結果を、以下の表中に再現する：]
[0083] ]
[0084] ]
[0085] 実施例2：
8‐α‐エストロン（I‐2）の4‐エストレン‐3,17‐ジオン（II‐2）からの合成]
[0086] ]
[0087] 1.5mlのプロピオニトリル中、69mg（0.25mmol）の4‐エストレン‐3,17‐ジオン（II‐2）の溶液を、蓋のない8mlバイアル内、室温にて33mg（0.14mmol）のCuBr2及び28mg（0.32mmol）のLiBrに加え、そして2分間振盪する。次に、プロピオニトリル中、4.9 mg（0.05mmol）のメタンスルホン酸の溶液0.5mlとプロピオニトリル中、70mg（0.51mmol）の1,3‐ジメトキシベンゼンの溶液0.2mlを加える。前記反応容器を、蓋を開けたままで‐すなわち、反応混合物を周囲大気と接触させながら‐振盪し、そしてHPLCのためのサンプルを取り出す。HPLC（Phenomenex Synergi Polar-RP 4μ；1ml／分の水／ACN＋0.1%のHCOOH；220nm）による8時間後の反応混合物の組成：91.7% I‐2、1.8% II‐2、6.5% その他。]
[0088] 実施例3：
11‐α‐アセチルオキシ‐3‐ヒドロキシエストラ‐1,3,5（10）‐トリエン‐17‐オン（I‐3）の11‐α‐アセチルオキシエストラ‐4‐エン‐3,17‐ジオン（II‐3）からの合成]
[0089] ]
[0090] 1.5mlのプロピオニトリル及び1.5mlのジクロロメタン中、84mg（0.25mmol）の11‐α‐アセチルオキシエストラ‐4‐エン‐3,17‐ジオン（II‐3）の溶液を、蓋なし8mlバイアル内、室温にて33mg（0.14mmol）のCuBr2及び28mg（0.32mmol）のLiBrに加え、そして2分間振盪する。次に、プロピオニトリル中、4.9mg（0.05mmol）のメタンスルホン酸の溶液0.5mlとプロピオニトリル中、70mg（0.51mmol）の1,3‐ジメトキシベンゼンの溶液0.2mlを加える。前記反応容器を、蓋を開けたままで‐すなわち、反応混合物を周囲大気と接触させながら‐振盪し、そしてサンプルをHPLCのために取り出す。HPLC（Phenomenex Synergi Polar-RP 4μ；1ml／分の水／ACN＋0.1%のHCOOH；220nm）による6時間後の反応混合物の組成：93.1% I‐3、0.0% II‐3、6.9% その他。]
[0091] 実施例4：
11‐β‐フルオロ‐3‐ヒドロキシエストラ‐1,3,5（10）‐トリエン‐17‐オン（I‐4）の11‐β‐フルオロエストラ‐4‐エン‐3,17‐ジオン（II‐4）からの合成]
[0092] ]
[0093] 1.5mlのプロピオニトリル中、74mg（0.25mmol）の11‐β‐フルオロエストラ‐4‐エン‐3,17‐ジオン（II‐4）の溶液を、蓋のない8mlバイアル内、室温にて33mg（0.14mmol）のCuBr2及び28mg（0.32mmol）のLiBrに加え、そして2分間振盪する。プロピオニトリル中、4.9 mg（0.05mmol）のメタンスルホン酸の溶液0.5mlとプロピオニトリル中、70mg（0.51mmol）の1,3‐ジメトキシベンゼンの溶液0.2mlを加える。前記反応容器を、蓋を開けたままで‐すなわち、反応混合物を周囲大気と接触させながら‐振盪し、そしてHPLCのためのサンプルを取り出す。HPLC（Phenomenex Synergi Polar-RP 4μ；1ml／分の水／ACN＋0.1%のHCOOH；220nm）による18時間の時点の反応混合物の組成：78.0% I‐4、6.8% II‐4、15.2% その他。]
[0094] 実施例5：
17‐β‐アセトキシ‐1,3,5（10）‐エストラトリエン‐3‐オール（II‐5）の17‐β‐アセトキシ‐4‐エストレン‐3‐オン（I‐5）からの合成]
[0095] ]
[0096] 1.5mlのプロピオニトリル中、80mg（0.25mmol）の17‐β‐アセトキシ‐4‐エストレン‐3‐オン（II‐5）の溶液を、蓋のない8mlバイアル内、室温にて33mg（0.14mmol）のCuBr2及び28mg（0.32mmol）のLiBrに加え、そして2分間振盪する。次に、プロピオニトリル中の4.9mg（0.05mmol）のメタンスルホン酸の溶液0.5mlとプロピオニトリル中、70mg（0.51mmol）の1,3‐ジメトキシベンゼンの溶液0.2mlを加える。前記反応容器を、蓋を開けたままで‐すなわち、反応混合物を周囲大気と接触させながら‐振盪し、そしてサンプルをHPLCのために取り出す。HPLC（Phenomenex Synergi Polar-RP 4μ；1ml／分の水／ACN＋0.1%のHCOOH；220nm）による18時間後の反応混合物の組成：85.4% I‐5、2.1% II‐5、87.5% その他。]

权利要求:

請求項1
以下の：［ここで、式（II）及び式（I）において、各Rが、独立に、いずれかの化学的に安定な基であって、当該基は、以下の一般式（Z）：｛式中、R1、R2、R3、R4が、各々独立に、水素、C1‐C6‐アルキル、C2‐C6‐アルケニル、C1‐C6‐アルコキシ若しくはC2‐C6‐アルケノキシ基であるか、又はC6‐アリール環若しくはC6‐アリールオキシ環であるが、但し、R1、R2、R3、R4のうちの少なくとも1つの基は水素でないものとし、あるいはR1及びR2が、二重結合の炭素原子と一緒に、任意に、ヒドロキシル、C1‐C6‐アルコキシ基及び／又はC1‐C6‐アルキル基によって一置換されているか又は同じ若しくは異なった多置換されているC6‐芳香族化合物であるか、C3‐C7‐シクロアルケンであるか、単環式ヘテロ芳香族化合物であるか又は不飽和ヘテロ環化合物であって、任意に、R3及びR4によってさらに置換されているもの（式中、R3及びR4が、各々独立に、C1‐C6‐アルキル、C2‐C6‐アルケニル、C1‐C6‐アルコキシ若しくはC2‐C6‐アルケノキシ基、又はC6‐アリール環若しくはC6‐アリールオキシ環である。）を形成する。｝によって表される少なくとも1種類の、電子豊富な不飽和有機添加物の存在下で芳香族化が達成されることを特徴とする。］にある一般式（II）によって表される19‐ノルアンドロスタ‐4‐エン‐3‐オン、並びにその鏡像異性体及びジアステレオマーを、一般式（I）によって表されるエストラ‐1,3,5（10）‐トリエン、並びにその鏡像異性体及びジアステレオマーにCuBr2媒介芳香族化する方法。
請求項2
以下の：｛式中、R1及びR2が一緒に、ケト基を形成するか、あるいはR1が、水素、C1‐C6‐アルキル、C2‐C6‐アルケニル若しくはC2‐C6‐アルキニル基であるか、又は少なくとも一部がフッ素化されているC1‐C6‐アルキル基であり、且つR2が、水素、ヒドロキシル、C1‐C6‐アルコキシ基又はC1‐C6‐アシルオキシ基であり；R3及びR4が、各々独立に、水素、ハロゲン及び／又は‐ORB（式中、RBが水素若しくは保護基である。）であり、R5が、メチル又はエチル基であり、そしてR6‐Halが、C3‐C13‐アルキル、C3‐C13‐アルケニル又はC3‐C13‐アルキニル基であり、いずれの場合にも、ハロゲンによって少なくとも一置換されている。｝にある式（Ia）によって表されるエストラ‐1,3,5（10）‐トリエン、並びにその鏡像異性体及びジアステレオマーを、式（IIa）によって表される化合物、並びにその鏡像異性体及びジアステレオマーから調製する、請求項1に記載の方法。
請求項3
以下の：｛式中、Hal2が、F又はClであり、且つ、11β位においてエストラトリエン塩基骨格に結合されており、R7’及びR7”が一緒に、ケト基を形成するか、あるいはR7’が、‐ORC基（式中、RCが水素若しくは保護基である。）であり、R7”が、C1‐C4‐アルキル基であるか又は少なくとも一部がフッ素化されているC1‐C4‐アルキル基であり、ここで、R7’は17β位において、そしてR7”は17α位においてエストラトリエン塩基骨格に結合されており、そしてR6‐Hal1が、7α位においてエストラトリエン塩基骨格に結合されており、且つ、Hal1によって少なくとも一置換されているC3‐C11‐アルキル基（式中、Hal1が塩素、臭素若しくはヨウ素原子である。）である。｝にある一般式（Ib）によって表される化合物、並びにその鏡像異性体及びジアステレオマーを、一般式（IIb）によって表される化合物、並びにその鏡像異性体及びジアステレオマーから調製する、請求項1に記載の方法。
請求項4
以下の：｛式中、R8’及びR8”が一緒に、ケト基を形成するか、あるいはR8’が、‐ORD基（式中、RDが水素若しくは保護基である。）であり、R8”が、メチル基であり、iが、3〜13の整数であり、Halが、塩素、臭素又はヨウ素原子である。｝にある一般式（Ic）によって表される化合物、並びにその鏡像異性体及びジアステレオマーを、一般式（IIc）によって表される化合物、並びにその鏡像異性体及びジアステレオマーから調製する、請求項1に記載の方法。
請求項5
前記の使用される添加物が、1,3,5‐トリメトキシベンゼン及び／又は1,3‐ジメトキシベンゼンである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
請求項6
前記の使用される添加物が、シクロヘキセンである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
請求項7
前記の使用される添加物が、ジヒドロフランである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
請求項8
以下の部分ステップ：a）請求項3又は請求項3に従属する請求項4〜7のいずれか1項に従って、一般式（IIb‐17‐ケト）によって表される化合物を一般式（Ib‐17‐ケト）によって表される化合物に芳香族化し、b）上記一般式（Ib‐17‐ケト）によって表される化合物を式H‐W‐X‐Y‐Z‐Eによって表されるアミンと反応させ、c）式（Vb‐17‐ケト）によって表される化合物の17位を求核的にアルキル化して、式（Vb）によって表される化合物を得る、｛式中、Hal2、R6‐Hal1及びR7”が、各々、請求項3で規定されるとおりであり、そしてWが、‐N（R7）‐（式中、R7が水素若しくはC1‐C4‐アルキル基である。）であり、Xが、‐（CH2）q‐（式中、q＝0であるか若しくは1〜12の整数である。）であり、Yが、XとZの間の直接的な結合であるか又は‐SOn‐基（式中、n＝0、1若しくは2である。）であり、Zが、少なくとも一部がフッ素化されている直鎖又は分岐鎖C1‐C7‐アルキレン基であり、Eが、‐CF3であるか又はペンタフルオロフェニルである。｝を含んでなる一般式（Vb）によって表される化合物の調製方法。
請求項9
以下の部分ステップ：a）請求項3又は請求項3に従属する請求項4〜7のいずれか1項に従って、一般式（IIb‐17‐ケト）によって表される化合物を一般式（Ib‐17‐ケト）によって表される化合物に芳香族化し、b）上記式（Ib‐17‐ケト）によって表される化合物の17位を求核的にアルキル化して、式（Ib‐17β‐OH）によって表される化合物を得、c）上記一般式（Ib‐17β‐OH）によって表される化合物を式H‐W‐X‐Y‐Z‐Eによって表されるアミンと反応させて、式（Vb）によって表される化合物を得る、｛式中、Hal2、R6‐Hal1及びR7”が、各々、請求項3で規定されるとおりであり、そしてWが、‐N（R7）‐（式中、R7が水素若しくはC1‐C4‐アルキル基である。）であり、Xが、‐（CH2）q‐（式中、q＝0であるか若しくは1〜12の整数である。）であり、Yが、XとZの間の直接的な結合であるか又は‐SOn‐基（式中、n＝0、1若しくは2である。）であり、Zが、少なくとも一部がフッ素化されている直鎖又は分岐鎖C1‐C7‐アルキレン基であり、Eが、‐CF3であるか又はペンタフルオロフェニルである。｝を含んでなる一般式（Vb）によって表される化合物の調製方法。
請求項10
以下の部分ステップ：a）請求項4又は請求項4に従属する請求項5〜7のいずれか1項に従って、一般式（IIc‐17‐ケト）によって表される化合物を一般式（Ic‐17‐ケト）によって表される化合物に芳香族化し、b）それに続いて、上記一般式（Ic‐17‐ケト）によって表される化合物を一般式（IV）によって表されるα‐アルキル（アミン）‐ω‐ペルフルオロ（アルキル）アルカンと反応させて、一般式（Vc‐17‐ケト）によって表される化合物を得、c）上記式（Vc‐17‐ケト）によって表される化合物の17位を求核的にメチル化して、式（Vc）によって表される化合物を得る、｛式中、R8”が、メチル基であり、iが、3〜13の整数であり、Halが、塩素、臭素又はヨウ素原子であり、R7が、C1‐C4‐アルキル基であり、jが、1〜10の整数であり、そしてmが、1〜5の整数である。｝を含んでなる一般式（Vc）によって表される化合物の調製方法。
請求項11
以下の部分ステップ：a）請求項4又は請求項4に従属する請求項5〜7のいずれか1項に従って、一般式（IIc‐17‐ケト）によって表される化合物を一般式（Ic‐17‐ケト）によって表される化合物に芳香族化し、b）それに続いて、上記一般式（Ic‐17‐ケト）によって表される化合物の17位を求核的にメチル化して、式（Ic‐17β‐OH）によって表される化合物を得、c）それに続いて、上記式（Ic‐17β‐OH）によって表される化合物を一般式（IV）によって表されるα‐アルキル（アミン）‐ω‐ペルフルオロ（アルキル）アルカンと反応させて、一般式（Vc）によって表される化合物を得る、｛式中、R8”が、メチル基であり、iが、3〜13の整数であり、Halが、塩素、臭素又はヨウ素原子であり、R7が、C1‐C4‐アルキル基であり、jが、1〜10の整数であり、そしてmが、1〜5の整数である。｝を含んでなる一般式（Vc）によって表される化合物の調製方法。